滅菌作為中藥生產過程中一個重要的步驟，直接影響中藥制劑的質量安全。在中藥滅菌工藝中，相對于干熱滅菌法和濕熱滅菌法，輻照滅菌無須打開包裝即可直接照射，操作簡便、效率高速度快、成本低廉，因此很多藥品生產企業采用輻照方式對中藥進行滅菌。

筆者在中藥監管實際中，發現部分生產企業對輻照滅菌的理解存在一些偏差。比如，缺少對不同中藥成分輻照滅菌劑量的研究，缺少輻照滅菌前后中藥化學成分對比性研究，存在隨意變更新增輻照滅菌工藝和加大輻照劑量等問題，直接影響產品的質量安全。本文簡要梳理中藥輻照滅菌的合規要求以及相應的檢查要點，供大家參考。

嚴守技術要求

《中華人民共和國藥品管理法》（以下簡稱《藥品管理法》）第三十條明確指出：藥品上市許可持有人應當依照本法規定，對藥品的非臨床研究、臨床試驗、生產經營、上市后研究、不良反應監測及報告與處理等承擔責任。

法律條款已明確持有人是藥品生產質量安全的主體，這就要求持有人要增強主體責任意識，對企業開展中藥輻照滅菌工藝劑量、輻照殘留和輻照前后對比性研究等方面的數據，進行認真研究和總結，將中藥輻照滅菌情況真實準確地向藥品監管部門報告。持有人應從以下三方面入手。

掌握技術標準

目前，企業開展中藥輻照滅菌遵循的法規有兩個。一個是1997年原衛生部出臺的《60Co輻照中藥滅菌劑量標準》（以下簡稱《輻照標準》），規定允許輻照滅菌的藥材有203種，其中允許低劑量3kGy（輻射能力吸收劑量單位）輻照的藥材品種有5個，中成藥品種70個，不允許輻照的藥材品種有2個（含龍膽苦苷的藥材如秦艽、龍膽及其制品）。輻照滅菌的最大吸收劑量規定為：散劑、片劑≤3kGy，丸劑≤5kGy，中藥原料粉≤6kGy。另一個是2015年原國家食品藥品監督管理總局發布的《中藥輻照滅菌技術指導原則》（以下簡稱《原則》），明確中藥最大總體平均輻照劑量原則上不超過10kGy；紫菀、錦燈籠、乳香、天竺黃、補骨脂等藥材、飲片、藥粉，以及含有前述一種以上或多種原料的中藥半成品原粉建議輻照劑量不超過3kGy；龍膽、秦艽藥材、飲片、藥粉及含有龍膽、秦艽的半成品原粉不得輻照。上述兩個技術文件，持有人有責任有義務組織質量和生產相關人員進行學習掌握。

核準生產工藝

生產企業應當按照藥品監管部門注冊核準的生產工藝組織生產，嚴格遵守藥品生產質量管理規范（GMP）。持有人要嚴格審核生產工藝，對注冊工藝中未明確進行輻照滅菌的，輻照滅菌就不能納入中藥的生產過程，確保中藥生產過程持續符合法定注冊工藝的要求。

進行變更研究

持有人必須準確理解《原則》中“凡滅菌工藝未被明確批準為輻照滅菌的已上市中藥，若要采用輻照滅菌，應按《已上市中藥變更研究技術指導原則一》的相應要求進行研究”這一條款，不能把未經注冊批準的輻照滅菌工藝納入中藥滅菌生產工序；如果要進行中藥輻照滅菌，必須嚴格按照《原則》的要求，進行滅菌方法研究，按照中等變更要求，提供中藥輻照滅菌研究驗證資料進行變更。

強化輻照研究

中藥生產各環節緊密關聯，處方、生產工藝、場地、質量標準等某一方面的變化，尤其是中藥輻照滅菌工藝變更，都可能對藥品安全性、有效性和質量可控性帶來全面影響。

中藥采用輻照滅菌應以不影響原料或制劑的安全性、有效性及穩定性為原則。持有人需要通過全面的研究工作考察和評估輻照滅菌對中藥安全性、有效性及穩定性的影響。要重點關注以下三個問題。

嚴守輻照劑量標準

輻照劑量越高，滅菌效果越好，滅菌時間也能縮短。個別生產企業為縮短滅菌時間，私自加大輻照劑量?！遁椪諛藴省芬幎松?、片劑、丸劑和中藥原料粉的輻照最大吸收劑量?！对瓌t》明確了中藥最大總體平均輻照劑量等。企業要嚴格按照輻照劑量標準進行輻照滅菌。

關注輻照前后藥物變化

近年來有關60Co輻照滅菌的研究越來越多，相關研究表明，輻照滅菌可能會引起中藥化學成分、生物活性物質的變化。比如，輻照會造成蒽醌類成分的氧化；藥物的輻解與含水量有關，含水量越高，有效成分的輻解也愈大；輻照影響藥物的療效，用10kGy的劑量對秦艽進行輻照，發現其抗炎作用基本消失。有研究顯示，用20kGy以上的劑量輻照，可使板藍根失去抗內毒素的作用，而10kGy以下的劑量則無明顯影響。

中藥生產企業應進行輻照前后的對比研究，包括采用指紋圖譜等方法，盡可能全面地反映輻照滅菌前后藥品所含成分種類或含量的變化情況。必要時，應采用與適應癥相關的藥效指標，比較輻照滅菌前后藥品有效性的差異，或開展安全性研究。

嚴格滅菌過程控制

由于輻照具有很好的滅菌效果，且滅菌時間短，因此中藥行業存在重復輻照、大劑量輻照的現象。中藥生產企業應明確，輻照滅菌技術不能替代藥品生產的GMP管理，中藥藥品生產過程中必須嚴格執行GMP要求，各生產環節應設置降低微生物負載的措施，嚴格藥材的挑選、清潔、炮制等加工環節。也就是說，企業不應當將采用輻照滅菌作為降低藥品微生物負載的唯一途徑。

中藥生產過程嚴格控制在不同潔凈級別的廠房內，就能把微生物的負載控制在一定范圍內；如果微生物含量超標，可再輔以適宜的、符合規定的滅菌方法。生產企業使用輻照滅菌，應制定滅菌過程控制文件，保存每一滅菌批的滅菌過程參數記錄，滅菌記錄應可追溯到中藥產品的每一生產批。

加強監督檢查

藥品監管部門要加大對持有人中藥輻照滅菌情況的檢查和監管，并定期對中藥輻照滅菌記錄和檢測報告進行抽查，發現違反相關規定的應當依法進行處罰。

嚴查注冊工藝

《藥品管理法》第四十四條規定：“藥品應當按照國家藥品標準和經藥品監督管理部門核準的生產工藝進行生產。生產、檢驗記錄應當完整準確，不得編造?！北O管人員檢查時，要重點檢查企業是否按照核準的生產工藝開展中藥輻照滅菌，是否嚴格遵守GMP，是否存在未經注冊工藝批準新增中藥輻照滅菌。

嚴查輻照研究

因輻照滅菌應用于中藥滅菌的歷史尚短，基礎研究需不斷完善。生產企業采用中藥輻照滅菌應充分說明其必要性。持有人需要對產品研發和生產、產品性質等有全面和準確的了解：如采用輻照滅菌，應針對輻照滅菌對產品質量、穩定性、生物學性質等方面的影響進行全面研究和評估，通過提供研究資料說明采用輻照滅菌的必要性、科學性和合理性；如處方藥味含有結構不穩定成分的，應進行有針對性的研究，考察輻照滅菌前后不穩定成分的變化情況。

嚴查輻照變更

對于存在輻照滅菌工藝的，監管人員應檢查生產企業采用輻照滅菌是否嚴格按已上市中藥變更研究技術指導原則要求進行研究和變更。如果企業未進行變更備案或者報告擅自進行輻照滅菌，則應當按照《藥品管理法》第一百二十七條的規定，“未按照規定對藥品生產過程中的變更進行備案或者報告，責令限期改正，給予警告；逾期不改正，處十萬元以上五十萬元以下罰款”。

總之，建議藥品監管部門將中藥輻照滅菌列為中藥監督檢查重點核查內容，對不按規定進行中藥輻照變更備案和報告的持有人依法查處，并納入重點監管對象和藥品安全信用檔案。

（湖北省藥品監督管理局武漢分局 周漢青?駱翔）

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(責任編輯：陸悅)