新修訂《中華人民共和國藥品管理法》（以下簡稱《藥品管理法》）的發布實施，正式確立了藥品上市許可持有人（以下簡稱MAH）制度。隨著《藥品管理法》配套規定的修訂及發布，我國醫藥創新投入持續發展，藥物臨床試驗數量持續增加。國家藥監局近期公布的《中華人民共和國藥品管理法實施條例（修訂草案征求意見稿）》（以下簡稱征求意見稿）中，針對《藥品管理法》實施以來的藥物臨床試驗發展現狀更新了多個監管條款，引起了業界的廣泛關注。本文梳理其中的亮點及重點條款并加以分析。

>>在研藥物的“流轉”

關注點1 臨床試驗過程中的申辦者變更

征求意見稿第二十條【申辦者變更】：藥物臨床試驗期間，變更申辦者的，應當經國務院藥品監督管理部門同意；必要時重新核發藥物臨床試驗批準通知書。相應的藥物臨床試驗義務和責任由變更后的申辦者承擔。

藥物臨床試驗期間申辦者是否可以變更、如何變更，一直是業界關注的熱點，但法律法規層面一直未有具體規定。2020年施行的《藥品注冊管理辦法》也只是概括性地提到“申辦者發生變更的，由變更后的申辦者承擔藥物臨床試驗的相關責任和義務”。根據目前實踐經驗，監管部門允許不同期的臨床試驗由不同申辦者開展。例如：A企業可基于B企業已經完成的Ⅰ期臨床試驗，申請并開展Ⅱ期臨床試驗。但在當期臨床試驗開展過程中，申辦者無法變更。

從文字角度看，征求意見稿采取的表述是“藥物臨床試驗期間”，無法判定是否可突破目前的監管口徑，即允許當期臨床試驗在開展中即變更申辦者?；谠摋l款中同時明確“必要時重新核發藥物臨床試驗批準通知書”，且考慮到目前實踐中不同期臨床試驗需要申請取得不同的批件，而不是“重新核發”的概念，筆者傾向認為允許當期臨床試驗在開展中變更申辦者是可能的，這為在研藥物的市場合作提供了更多空間和可能性。

盡管如此，實踐中監管部門將如何審查和批準臨床試驗中進行申辦者變更，以確保臨床試驗的安全性和穩定性，并確保臨床試驗在變更申辦者后仍然符合臨床試驗方案，符合倫理委員會的審批意見，不會損害受試者利益，這仍待新規正式發布后的進一步探討。從實踐角度出發，企業如何完成變更流程及具體的變更審核要求，也有待更具體的實施辦法及行政指南予以明確。

此外，值得注意的是，征求意見稿中提及的是“必要時”重新核發藥物臨床試驗批準通知書，什么樣的情形屬于“必要”，什么樣的情況下可以不用重新核發批件，不甚清晰。從現有表述來看，變更申辦者存在可以不重新核發批件的情況。就此，企業在后續的藥品上市許可申請時應如何準備申報材料，是否只需要提供變更申辦者的協議等具體操作問題，仍有待進一步解釋并明確監管要求。

關注點2 臨床試驗申辦者與上市許可申請人解綁

征求意見稿第二十二條【申請人要求】：藥品上市許可申請人與藥物臨床試驗申辦者不同的，由藥品上市許可申請人承擔上市許可申請的相關義務和責任。

藥品注冊申請階段，申請人與藥品試制場地應當同屬境內或者同屬境外。

MAH制度的核心要點之一在于藥品上市許可與藥品生產許可解綁，MAH在獲得藥品上市許可后，既可以自行生產，也可以委托給其他企業，由接受委托的企業生產藥品。征求意見稿在此進一步提出，在申請獲得藥品上市許可時，藥品上市許可申請人也可以與藥物臨床試驗的申辦者不同，由申請人承擔上市許可申請的相關義務和責任，進一步體現了MAH制度下相關許可證照與商業化權利平行推進的要義。

另外，藥品上市許可申請人與藥品試制場地應當同屬境內或者同屬境外，即禁止在藥品注冊申請階段，申請人跨境試制藥品。目前，我國尚無法律明文禁止跨境試制藥品，但是在我國的藥品上市審評中，進口藥品和國產藥品仍然是兩條不同的路徑，該條款更多是為了與現行注冊管理規定相銜接。

值得注意的是，相關企業雖然在藥物研發、上市的不同階段有不同的稱謂，例如臨床試驗的申請人、申辦方，以及藥品上市許可申請人、藥品上市許可持有人等，但在實踐中，藥品上市許可申請人往往就是藥品上市許可持有人，要承擔從初期研發到藥物臨床試驗再到藥品上市后商業化整個過程的全生命周期管理責任。

無論是允許臨床試驗變更申辦者，還是進一步明確臨床試驗申辦者可以與藥品上市許可申請人解綁，都讓藥企獲得了更多商業機會，也促進了藥品許可交易多階段、多樣化發展。與此同時，藥企尤其是通過藥品許可交易獲得藥品商業化權利的被許可方，應當密切關注許可方的質量管理制度規范，要求許可方承諾在前期研究過程中已建立了符合規范的內部制度并嚴格履行相關制度，相關人員、設備及廠房等滿足條件，未來用于申報的臨床前及臨床試驗數據真實、準確、完整、可追溯，以保證被許可方在許可交易的合作模式下仍可以確保每一個環節都遵守相關要求，合規發展。

>>強化藥物研發全流程監管

關注點3 申請人應對藥學研究行為和結果負責

征求意見稿第十六條【藥學研究】：藥學研究應當建立完善的質量管理體系，加強質量管理，保證用于藥品注冊的藥學研究行為規范，關鍵研究記錄和數據真實、準確、完整、可追溯。藥品注冊申請人應當對實施藥學研究的機構和人員進行審核和評估，并對藥學研究行為和結果負責。

MAH制度確立后，藥物研制和藥品生產不再綁定，藥品許可交易發展迅速，在實踐中，被許可方在獲得新藥的商業化權利后，以自己的名義申請新藥上市是常見的交易模式。此條款對被許可方而言提出了更高的要求：被許可方作為藥品注冊申請人，不僅應關注新藥的臨床試驗數據，同時也需要將眼光前移，關注藥學研究階段。由于藥學研究材料是新藥注冊申請時需提交的材料之一，為避免可能出現的數據合規風險，被許可方應考慮在許可交易中將相應的盡職調查覆蓋到藥學研究階段，以確保藥學研究階段數據的真實、準確、完整和可追溯，避免因許可方前期在藥學研究階段中的違規行為和結果而承擔法律責任。

這也和征求意見稿第二十四條中對藥品注冊申請人的要求相呼應：藥品注冊申請人應當建立質量管理體系，具備藥品研制相關的質量管理能力、風險控制能力和賠償能力。

關注點4 重申藥品研制應遵循GLP

征求意見稿第十七條【非臨床研究】：國務院藥品監督管理部門對藥物非臨床安全性評價研究機構是否符合藥物非臨床研究質量管理規范進行認證；符合要求的，發給認證證書。認證證書有效期為5年。有效期屆滿，需要繼續開展藥物非臨床安全性評價研究活動的，應當在證書有效期屆滿前6個月至3個月期間，按照國務院藥品監督管理部門的規定申請延續。

藥物非臨床安全性評價研究應當在取得藥物非臨床研究質量管理規范認證證書的機構進行。

《藥品管理法》第十七條中規定，從事藥品研制活動應當遵守藥物非臨床研究質量管理規范（GLP），保證藥品研制全過程持續符合法定要求。征求意見稿則在重申要求的基礎上，與《藥物非臨床研究質量管理規范認證管理辦法》銜接，進一步提出藥物非臨床安全性評價研究應在通過認證并獲得GLP認證證書的機構進行。此外，征求意見稿還在第一百三十二條中明確，國務院藥品監督管理部門負責組織對藥物非臨床安全性評價研究機構進行監督檢查。

然而，征求意見稿中未明確藥物非臨床研究中不涉及安全性評價的部分是否可以在非GLP認證機構進行。安全性評價對于新藥是否能夠進入臨床及對日后臨床試驗風險的預測起著舉足輕重的作用，是保證藥品安全的重要基礎，因此需要強制在符合GLP認證的機構中進行。在實踐中，通過GLP認證的機構管理成本及費用較高，如要求臨床前所有研究（例如不涉及安全性評價的臨床藥代動力學和臨床藥效學等）都在GLP認證機構中進行，可能會導致企業前期的研發成本過高。

關注點5 申辦者應建立藥物臨床試驗質量管理體系

征求意見稿第十八條【申辦者臨床試驗管理體系】：申辦者應當建立藥物臨床試驗質量管理體系，評估和選擇承擔臨床試驗的機構和研究者，承擔受試者保護、臨床試驗用藥品質量和供應、試驗數據管理、藥物安全性信息收集評估處置與報告等責任。申辦者委托合同研究組織承擔相關工作的，應當確保其具備相應的質量保證和質量控制能力，并監督其履行職責。

臨床試驗用藥品制備，應當符合藥品生產質量管理規范的相關要求。

藥物臨床試驗機構應當具有專門的組織管理部門，配備專門人員，統籌實施臨床試驗質量管理、試驗用藥品管理、資料管理等。臨床試驗研究者應當遵循臨床試驗方案，按照藥物臨床試驗質量管理規范規定實施臨床試驗，保護受試者權益和安全，確保臨床試驗數據和記錄真實、準確、完整和可追溯。

申辦者作為藥物臨床試驗階段的責任主體，《藥物臨床試驗質量管理規范》(GCP)中也明確申辦者仍然是臨床試驗數據質量和可靠性的最終責任人，負責選擇研究者和臨床試驗機構，監督合同研究組織（CRO）承擔的各項工作。征求意見稿除重申申辦者是藥物臨床試驗最終責任承擔者外，更強調申辦者應當評估和選擇承擔臨床試驗的機構和研究者，并在委托CRO時就確保CRO具備相應的質量保證和質量控制能力，提前介入，從事前開始承擔第一責任人的職責，而非僅在事中和事后進行監查和監督。

征求意見稿同時也提出，申辦者建立藥物臨床試驗質量管理體系還應包括保證臨床試驗用藥品的制備符合藥品生產質量管理規范的相關要求。在這一點上，征求意見稿與GCP及《藥品注冊管理辦法》保持一致，僅對臨床試驗用藥品的制備作出了概括性要求。2022年1月18日，國家藥監局公布了《藥品生產質量管理規范—臨床試驗用藥品附錄（征求意見稿）》，該稿在充分考慮臨床試驗用藥品特殊性的基礎上，進一步對臨床試驗用藥品制備提出規范。

>>建立協作互認機制 促進多中心臨床試驗有序開展

關注點6 建立協作互認的倫理審查機制

征求意見稿第十九條【倫理審查要求】：倫理委員會應當遵循國務院衛生健康主管部門有關規定，受理和協調處理受試者的投訴，保障受試者合法權益，接受相關部門的監督檢查。

開展多中心藥物臨床試驗，可以建立協作互認的倫理審查機制，保障審查的一致性和及時性。

開展藥物臨床試驗應當符合倫理原則，經倫理委員會審查同意，是保障受試者權益的重要措施。在實踐中，也是臨床試驗未動，倫理立項先行，未獲得倫理委員會書面同意前，不能篩選受試者。但近年來，隨著藥物臨床試驗的蓬勃發展，研究機構的倫理審查工作量明顯增加，導致其無法及時、獨立地作出審查決定，延遲了臨床試驗的啟動。而多中心臨床試驗的開展更要面臨各研究機構需要對同一個項目進行重復審查、審查標準不一、倫理要求不同、等待時間長等現象，多中心臨床試驗的進度受到影響。

針對實踐中出現的問題，雖然國家藥監部門于2010年印發了《藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則》，要求多中心臨床試驗的倫理審查應以審查的一致性和及時性為基本原則，也有部分研究機構及部分地區衛生健康部門推動成立倫理審查互認聯盟，但覆蓋區域及機構有限，而且不具有法律效力，具有局限性。此次征求意見稿從行政法規的層級上首次提出多中心藥物臨床試驗可以建立協作互認的倫理審查機制，可以提高多中心臨床試驗倫理審查的效率，加快試驗進度，促進醫藥創新。

關注點7 明確境外研制活動及境外數據的接受要求

征求意見稿第七條【境內外研制要求】：以在中華人民共和國境內上市為目的的藥品境內外研制活動，應當符合法律、法規、規章、標準和規范的相關要求。

征求意見稿第二十三條【境外數據接受】：申請人在境外取得的臨床試驗數據，符合國務院藥品監督管理部門規定要求的，可用于藥品上市許可申請。境外企業在境內進行的國際多中心藥物臨床試驗，符合相關要求的，臨床試驗數據可用于藥品上市許可申請。

自2017年我國藥監部門加入ICH后，我國藥品監管法律法規層面上與國際實踐逐步接軌。上述條款一方面強調，只要以境內上市為目的，無論研制活動在境外還是境內進行，都應當符合我國相關法律法規的要求，體現了將國際化背景的藥品研發活動納入我國監管體系的監管思路；另一方面也體現了我國在藥品合作國際化、全球化的背景下，與國際接軌的決心，明確只要符合我國法律法規的規定，數據真實、準確均可接受用于藥品上市許可申請。

毫無疑問，境外研制活動及境外數據如可被我國藥品監管部門認同，將有利于節約資源，避免重復試驗，加快藥品審批及上市，有效地促進醫藥創新。

>>結語

藥物研制與臨床試驗的開展是藥品全生命周期中的重要一環。近年來，隨著藥物研發的蓬勃發展及系列法規政策的陸續出臺，實踐中對如何加強對藥物研發及臨床試驗質量管理，促進藥品創新，業界都展開了廣泛的討論。藥品管理法實施條例作為由國務院發布的行政法規，效力層級僅次于法律，在藥物研發蓬勃發展的當下，將會對業界實踐產生深遠的影響，其后續政策的正式出臺及落地執行，以及對行業合規和許可交易的進一步影響應持續關注。

（環球律師事務所 黃旭春?董秋艷?鄧穎）

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(責任編輯：陸悅)